Terima kasih kerana melayari nature.com. Versi pelayar yang anda gunakan mempunyai sokongan CSS yang terhad. Untuk pengalaman terbaik, kami mengesyorkan menggunakan versi pelayar terkini (atau mematikan mod keserasian dalam Internet Explorer). Selain itu, untuk memastikan sokongan berterusan, laman web ini tidak akan menyertakan gaya atau JavaScript.
Kajian ini melaporkan kaedah yang sangat cekap untuk sintesis benzoksazol menggunakan katekol, aldehid dan ammonium asetat sebagai bahan mentah melalui tindak balas gandingan dalam etanol dengan ZrCl4 sebagai mangkin. Satu siri benzoksazol (59 jenis) telah berjaya disintesis melalui kaedah ini dengan hasil sehingga 97%. Kelebihan lain pendekatan ini termasuk sintesis berskala besar dan penggunaan oksigen sebagai agen pengoksidaan. Keadaan tindak balas yang ringan membolehkan pemfungsian seterusnya, yang memudahkan sintesis pelbagai derivatif dengan struktur yang berkaitan secara biologi seperti β-laktam dan heterosiklik kuinolin.
Perkembangan kaedah sintesis organik baharu yang dapat mengatasi batasan dalam mendapatkan sebatian bernilai tinggi dan meningkatkan kepelbagaiannya (untuk membuka bidang aplikasi berpotensi baharu) telah menarik banyak perhatian dalam bidang akademik dan industri1,2. Selain kecekapan tinggi kaedah ini, keramahan alam sekitar pendekatan yang sedang dibangunkan juga akan menjadi kelebihan yang ketara3,4.
Benzoksazol adalah kelas sebatian heterosiklik yang telah menarik banyak perhatian kerana aktiviti biologinya yang kaya. Sebatian sedemikian telah dilaporkan mempunyai aktiviti antimikrob, neuroprotektif, antikanser, antivirus, antibakteria, antikulat dan anti-radang5,6,7,8,9,10,11. Ia juga digunakan secara meluas dalam pelbagai bidang perindustrian termasuk farmaseutikal, sensorik, agrokimia, ligan (untuk pemangkinan logam peralihan) dan sains bahan12,13,14,15,16,17. Disebabkan sifat kimia dan fleksibilitinya yang unik, benzoksazol telah menjadi blok binaan penting untuk sintesis banyak molekul organik kompleks18,19,20. Menariknya, sesetengah benzoksazol adalah produk semula jadi yang penting dan molekul yang berkaitan secara farmakologi, seperti nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 dan neosalvianene (Rajah 1A)26.
(A) Contoh produk semula jadi berasaskan benzoksazol dan sebatian bioaktif. (B) Beberapa sumber semula jadi katekol.
Katekol digunakan secara meluas dalam pelbagai bidang seperti farmaseutikal, kosmetik dan sains bahan27,28,29,30,31. Katekol juga telah terbukti mempunyai ciri-ciri antioksidan dan anti-radang, menjadikannya calon yang berpotensi sebagai agen terapeutik32,33. Ciri ini telah menyebabkan penggunaannya dalam pembangunan kosmetik anti-penuaan dan produk penjagaan kulit34,35,36. Tambahan pula, katekol telah terbukti sebagai prekursor yang berkesan untuk sintesis organik (Rajah 1B)37,38. Sebahagian daripada katekol ini terdapat secara meluas dalam alam semula jadi. Oleh itu, penggunaannya sebagai bahan mentah atau bahan permulaan untuk sintesis organik boleh merangkumi prinsip kimia hijau iaitu "menggunakan sumber boleh diperbaharui". Beberapa laluan berbeza telah dibangunkan untuk menyediakan sebatian benzoksazol yang berfungsi7,39. Pengfungsian oksidatif ikatan C(aril)-OH katekol adalah salah satu pendekatan yang paling menarik dan baharu untuk sintesis benzoksazol. Contoh pendekatan ini dalam sintesis benzoksazol ialah tindak balas katekol dengan amina40,41,42,43,44, dengan aldehid45,46,47, dengan alkohol (atau eter)48, serta dengan keton, alkena dan alkuna (Rajah 2A)49. Dalam kajian ini, tindak balas berbilang komponen (MCR) antara katekol, aldehid dan ammonium asetat telah digunakan untuk sintesis benzoksazol (Rajah 2B). Tindak balas tersebut dijalankan menggunakan jumlah pemangkin ZrCl4 dalam pelarut etanol. Perhatikan bahawa ZrCl4 boleh dianggap sebagai pemangkin asid Lewis hijau, ia adalah sebatian yang kurang toksik [LD50 (ZrCl4, oral untuk tikus) = 1688 mg kg−1] dan tidak dianggap sangat toksik50. Pemangkin zirkonium juga telah berjaya digunakan sebagai pemangkin untuk sintesis pelbagai sebatian organik. Kosnya yang rendah dan kestabilannya yang tinggi terhadap air dan oksigen menjadikannya pemangkin yang berpotensi dalam sintesis organik51.
Untuk mencari keadaan tindak balas yang sesuai, kami memilih 3,5-di-tert-butilbenzena-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehida 2a dan garam ammonium 3 sebagai tindak balas model dan menjalankan tindak balas dengan kehadiran asid Lewis (LA) yang berbeza, pelarut dan suhu yang berbeza untuk mensintesis benzoksazol 4a (Jadual 1). Tiada produk diperhatikan tanpa mangkin (Jadual 1, entri 1). Seterusnya, 5 mol% asid Lewis yang berbeza seperti ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 dan MoO3 telah diuji sebagai mangkin dalam pelarut EtOH dan ZrCl4 didapati terbaik (Jadual 1, entri 2–8). Untuk meningkatkan kecekapan, pelbagai pelarut telah diuji termasuk dioksan, asetonitril, etil asetat, dikloroetana (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamida (DMF) dan dimetil sulfoksida (DMSO). Hasil semua pelarut yang diuji adalah lebih rendah daripada etanol (Jadual 1, entri 9–15). Menggunakan sumber nitrogen lain (seperti NH4Cl, NH4CN dan (NH4)2SO4) dan bukannya ammonium asetat tidak meningkatkan hasil tindak balas (Jadual 1, entri 16–18). Kajian lanjut menunjukkan bahawa suhu di bawah dan di atas 60 °C tidak meningkatkan hasil tindak balas (Jadual 1, entri 19 dan 20). Apabila beban mangkin diubah kepada 2 dan 10 mol%, hasilnya masing-masing adalah 78% dan 92% (Jadual 1, entri 21 dan 22). Hasil menurun apabila tindak balas dijalankan di bawah atmosfera nitrogen, menunjukkan bahawa oksigen atmosfera mungkin memainkan peranan penting dalam tindak balas (Jadual 1, entri 23). Peningkatan jumlah ammonium asetat tidak meningkatkan keputusan tindak balas malah mengurangkan hasil (Jadual 1, entri 24 dan 25). Di samping itu, tiada peningkatan dalam hasil tindak balas diperhatikan dengan peningkatan jumlah katekol (Jadual 1, entri 26).
Selepas menentukan keadaan tindak balas optimum, fleksibiliti dan kebolehgunaan tindak balas telah dikaji (Rajah 3). Memandangkan alkena dan alkena mempunyai kumpulan berfungsi yang penting dalam sintesis organik dan mudah untuk derivatisasi selanjutnya, beberapa derivatif benzoksazol telah disintesis dengan alkena dan alkena (4b–4d, 4f–4g). Menggunakan 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-karbaldehid sebagai substrat aldehid (4e), hasilnya mencapai 90%. Di samping itu, benzoksazol yang digantikan dengan alkil halo telah disintesis dalam hasil yang tinggi, yang boleh digunakan untuk ligasi dengan molekul lain dan derivatisasi selanjutnya (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oksi)benzaldehida dan 4-(benziloksi)benzaldehida masing-masing menghasilkan benzoksazol 4j dan 4k yang sepadan dalam hasil yang tinggi. Dengan menggunakan kaedah ini, kami berjaya mensintesis derivatif benzoksazol (4l dan 4m) yang mengandungi gugusan kuinolon53,54,55. Benzoksazol 4n yang mengandungi dua kumpulan alkuna telah disintesis dalam hasil 84% daripada benzaldehida yang tersubstitusi 2,4. Sebatian bisiklik 4o yang mengandungi heterosiklik indol telah berjaya disintesis di bawah keadaan yang dioptimumkan. Sebatian 4p telah disintesis menggunakan substrat aldehid yang dilekatkan pada kumpulan benzonitril, yang merupakan substrat yang berguna untuk penyediaan supramolekul (4q-4r)56. Untuk menonjolkan kebolehgunaan kaedah ini, penyediaan molekul benzoksazol yang mengandungi gugusan β-laktam (4q–4r) telah ditunjukkan di bawah keadaan yang dioptimumkan melalui tindak balas β-laktam yang berfungsi sebagai aldehid, katekol, dan ammonium asetat. Eksperimen ini menunjukkan bahawa pendekatan sintetik yang baru dibangunkan boleh digunakan untuk pemfungsian peringkat akhir molekul kompleks.
Untuk menunjukkan lagi fleksibiliti dan toleransi kaedah ini terhadap kumpulan berfungsi, kami mengkaji pelbagai aldehid aromatik termasuk kumpulan penderma elektron, kumpulan penarik elektron, sebatian heterosiklik dan hidrokarbon aromatik polisiklik (Rajah 4, 4s–4aag). Contohnya, benzaldehida ditukar kepada produk yang diingini (4s) dalam hasil terasing 92%. Aldehid aromatik dengan kumpulan penderma elektron (termasuk -Me, isopropil, tert-butil, hidroksil dan para-SMe) berjaya ditukar kepada produk yang sepadan dalam hasil yang sangat baik (4t–4x). Substrat aldehid yang terhalang secara sterik boleh menghasilkan produk benzoksazol (4y–4aa, 4al) dalam hasil yang baik hingga cemerlang. Penggunaan benzaldehida meta-tersubstitusi (4ab, 4ai, 4am) membolehkan penyediaan produk benzoksazol dalam hasil yang tinggi. Aldehid terhalogen seperti (-F, -CF3, -Cl dan Br) memberikan benzoksazol yang sepadan (4af, 4ag dan 4ai-4an) dalam hasil yang memuaskan. Aldehid dengan kumpulan penarik elektron (contohnya -CN dan NO2) juga bertindak balas dengan baik dan memberikan produk yang dikehendaki (4ah dan 4ao) dalam hasil yang tinggi.
Siri tindak balas yang digunakan untuk sintesis aldehid a dan b. a Keadaan tindak balas: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol%) telah direaksikan dalam EtOH (3 mL) pada 60 °C selama 6 jam. b Hasilnya sepadan dengan produk yang diasingkan.
Aldehida aromatik polisiklik seperti 1-naftaldehid, antrasena-9-karboksaldehid dan fenantrena-9-karboksaldehid boleh menghasilkan produk 4ap-4ar yang diingini dalam hasil yang tinggi. Pelbagai aldehida aromatik heterosiklik termasuk pirol, indol, piridina, furan dan tiofena bertolak ansur dengan keadaan tindak balas dengan baik dan boleh menghasilkan produk yang sepadan (4as-4az) dalam hasil yang tinggi. Benzoksazol 4aag diperoleh dalam hasil 52% menggunakan aldehida alifatik yang sepadan.
Kawasan tindak balas menggunakan aldehid komersial a, b. a Keadaan tindak balas: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol%) telah direaksikan dalam EtOH (5 mL) pada 60 °C selama 4 jam. b Hasilnya sepadan dengan produk yang diasingkan. c Tindak balas dijalankan pada 80 °C selama 6 jam; d Tindak balas dijalankan pada 100 °C selama 24 jam.
Untuk menggambarkan dengan lebih lanjut kebolehgunaan dan kebolehgunaan kaedah ini, kami juga menguji pelbagai katekol tersubstitusi. Katekol monosubstitusi seperti 4-tert-butilbenzena-1,2-diol dan 3-metoksibenzena-1,2-diol bertindak balas dengan baik dengan protokol ini, menghasilkan benzoksazol 4aaa–4aac masing-masing dalam hasil 89%, 86%, dan 57%. Beberapa benzoksazol polisubstitusi juga berjaya disintesis menggunakan katekol polisubstitusi yang sepadan (4aad–4aaf). Tiada produk diperoleh apabila katekol tersubstitusi kekurangan elektron seperti 4-nitrobenzena-1,2-diol dan 3,4,5,6-tetrabromobenzena-1,2-diol digunakan (4aah–4aai).
Sintesis benzoksazol dalam kuantiti gram telah berjaya dicapai di bawah keadaan yang dioptimumkan, dan sebatian 4f telah disintesis dalam hasil terasing 85% (Rajah 5).
Sintesis skala gram benzoksazol 4f. Keadaan tindak balas: 1a (5.0 mmol), 2f (5.0 mmol), 3 (5.0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol%) telah direaksikan dalam EtOH (25 mL) pada suhu 60 °C selama 4 jam.
Berdasarkan data literatur, mekanisme tindak balas yang munasabah telah dicadangkan untuk sintesis benzoksazol daripada katekol, aldehid, dan ammonium asetat dengan kehadiran mangkin ZrCl4 (Rajah 6). Katekol boleh mengkelat zirkonium dengan menyelaraskan dua kumpulan hidroksil untuk membentuk teras pertama kitaran pemangkin (I)51. Dalam kes ini, bahagian semikuinon (II) boleh dibentuk melalui tautomerisasi enol-keto dalam kompleks I58. Kumpulan karbonil yang terbentuk dalam perantaraan (II) nampaknya bertindak balas dengan ammonium asetat untuk membentuk imina perantaraan (III) 47. Kemungkinan lain ialah imina (III^), yang dibentuk oleh tindak balas aldehid dengan ammonium asetat, bertindak balas dengan kumpulan karbonil untuk membentuk imina-fenol perantaraan (IV) 59,60. Seterusnya, perantaraan (V) boleh menjalani siklisasi intramolekul40. Akhirnya, perantaraan V dioksidakan dengan oksigen atmosfera, menghasilkan produk yang dikehendaki 4 dan melepaskan kompleks zirkonium untuk memulakan kitaran seterusnya61,62.
Semua reagen dan pelarut telah dibeli daripada sumber komersial. Semua produk yang diketahui dikenal pasti melalui perbandingan dengan data spektrum dan takat lebur sampel yang diuji. Spektrum 1H NMR (400 MHz) dan 13C NMR (100 MHz) telah direkodkan pada instrumen Brucker Avance DRX. Takat lebur ditentukan pada radas Büchi B-545 dalam kapilari terbuka. Semua tindak balas dipantau melalui kromatografi lapisan nipis (TLC) menggunakan plat gel silika (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Analisis unsur telah dilakukan pada Mikroanalisis PerkinElmer 240-B.
Larutan katekol (1.0 mmol), aldehid (1.0 mmol), ammonium asetat (1.0 mmol) dan ZrCl4 (5 mol%) dalam etanol (3.0 mL) dikacau secara berturut-turut dalam tiub terbuka dalam mandian minyak pada suhu 60 °C di bawah udara untuk masa yang diperlukan. Kemajuan tindak balas dipantau melalui kromatografi lapisan nipis (TLC). Selepas tindak balas selesai, campuran yang terhasil disejukkan ke suhu bilik dan etanol dikeluarkan di bawah tekanan yang dikurangkan. Campuran tindak balas dicairkan dengan EtOAc (3 x 5 mL). Kemudian, lapisan organik gabungan dikeringkan di atas Na2SO4 anhidrus dan dipekatkan dalam vakum. Akhir sekali, campuran mentah ditulenkan melalui kromatografi turus menggunakan eter petroleum/EtOAc sebagai eluen untuk menghasilkan benzoksazol 4 tulen.
Secara ringkasnya, kami telah membangunkan protokol baharu, ringan dan mesra alam untuk sintesis benzoksazol melalui pembentukan ikatan CN dan CO secara berurutan dengan kehadiran mangkin zirkonium. Di bawah keadaan tindak balas yang dioptimumkan, 59 benzoksazol berbeza telah disintesis. Keadaan tindak balas serasi dengan pelbagai kumpulan berfungsi, dan beberapa teras bioaktif berjaya disintesis, menunjukkan potensi tinggi mereka untuk pemfungsian seterusnya. Oleh itu, kami telah membangunkan strategi yang cekap, mudah dan praktikal untuk pengeluaran berskala besar pelbagai derivatif benzoksazol daripada katekol semula jadi di bawah keadaan mesra alam menggunakan mangkin kos rendah.
Semua data yang diperoleh atau dianalisis semasa kajian ini disertakan dalam artikel yang diterbitkan ini dan fail Maklumat Tambahannya.
Nicolaou, Kansas City. Sintesis organik: seni dan sains menyalin molekul biologi yang terdapat di alam semula jadi dan mencipta molekul serupa di makmal. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP dkk. Pembangunan kaedah baharu sintesis organik terpilih moden: mendapatkan molekul berfungsi dengan ketepatan atom. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, dkk. Kimia hijau: Asas untuk masa depan yang mampan. Organik, Proses, Penyelidikan dan Pembangunan 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., dkk. Trend dan peluang dalam sintesis organik: keadaan penunjuk penyelidikan global dan kemajuan dalam ketepatan, kecekapan dan kimia hijau. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ dan Trost, BM Sintesis kimia Green. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. dan Ozgen-Ozgakar, S. Sintesis, penyambungan molekul dan penilaian antibakteria bagi derivatif benzoksazol baharu. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. dan Irfan, A. Transformasi sintetik dan biopenyaringan derivatif benzoksazol: satu ulasan. Jurnal Kimia Heterosiklik 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. dan Ukarturk, N. Sintesis dan hubungan struktur-aktiviti derivatif benzoksazol polisubstitusi aktif antimikrob baharu. Jurnal Kimia Perubatan Eropah 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. dan Yalcin, I. Sintesis beberapa derivatif benzoksazol, benzimidazol, benzotiazol dan oksazolo(4,5-b)piridina yang digantikan dengan 2,5,6 dan aktiviti perencatannya terhadap transkriptase terbalik HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintesis beberapa derivatif benzoksazol baharu dan kajian aktiviti antikansernya. Jurnal Kimia Perubatan Eropah 210, 112979 (2021).
Rida, SM, dkk. Beberapa derivatif benzoksazol baharu telah disintesis sebagai agen antikanser, anti-HIV-1 dan antibakteria. Jurnal Kimia Perubatan Eropah 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS dan Bunch, L. Aplikasi benzoksazol dan oksazolopiridin dalam penyelidikan kimia perubatan. Jurnal Kimia Perubatan Eropah 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., dkk. Kemosensor makrosiklik pendarfluor berasaskan benzoksazolil baharu untuk pengesanan optik Zn2+ dan Cd2+. Sensor Kimia 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Kemajuan dalam kajian benzotiazol dan derivatif benzoksazol dalam pembangunan racun perosak. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. dkk. Dua kompleks Cu(I) yang dibina dengan ligan benzoksazol N-heterosiklik yang berbeza: sintesis, struktur dan sifat pendarfluor. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, dan Muldoon, MJ Mekanisme pengoksidaan pemangkin stirena oleh hidrogen peroksida dengan kehadiran kompleks paladium(II) kationik. Jurnal Persatuan Kimia Amerika 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, dan Ishida, H. Resin benzoksazol: Kelas baharu polimer termoset yang diperoleh daripada resin benzoksazin pintar. Makromolekul, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. dan Maiti, D. Sintesis 1,3-benzoksazol yang berfungsi sebagai C2 melalui pendekatan pengaktifan C–H yang dimangkinkan oleh logam peralihan. Kimia – Jurnal Eropah 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., dkk. Kemajuan terkini dalam pembangunan sebatian aktif secara farmakologi yang mengandungi rangka benzoksazol. Jurnal Kimia Organik Asia 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK dan Yeung, KY. Kajian paten status perkembangan semasa ubat benzoksazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, dkk. Benzoksazol seskuiterpenoid dan kuinon seskuiterpenoid daripada span marin Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, dan Kakisawa, H. Struktur antibiotik baharu boxazomycin a, B, dan CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, dan Occolowitz, JL Struktur ionofor kationik divalen A23187. Jurnal Persatuan Kimia Amerika 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., dkk. Tafamidis: penstabil transthyretin pertama dalam kelasnya untuk rawatan kardiomiopati amiloid transthyretin. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. dan Prabakar, K. Streptomyces di bawah keadaan persekitaran yang ekstrem: Sumber berpotensi ubat antimikrob dan antikanser baharu? Jurnal Antarabangsa Mikrobiologi, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. dan Sasmal, S. Alkaloid benzoksazol: kejadian, kimia dan biologi. Kimia dan Biologi Alkaloid 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., dkk. Ikatan bawah air bionik dan penyingkiran pelekat atas permintaan. Kimia Gunaan 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, dan Messersmith, PB Kimia permukaan yang diinspirasikan oleh Kupang untuk salutan pelbagai fungsi. Sains 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., dan Wojtczak, A. Menala potensi redoks dan aktiviti pemangkin kompleks Cu(II) baharu menggunakan O-iminobenzosemiquinone sebagai ligan penyimpanan elektron. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL dan Serra, G. Peranan dopamin dalam mekanisme tindakan antidepresan. Jurnal Farmakologi Eropah 405, 365–373 (2000).